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武汉大学基础医学院李枫教授课题组揭示肾透明细胞癌组蛋白甲基化修饰酶失活突变推动糖原代谢重编程的调控机制

表观遗传改变和代谢重编程是肿瘤细胞的重要特征,也是当前的研究热点。之前对于肿瘤代谢的研究大多数都集中在糖脂代谢酶的失调和癌基因激活信号通路的改变。虽然组蛋白甲基化修饰改变在肿瘤的演进中非常普遍和重要,但研究很少关注这些组蛋白修饰酶基因的失活突变是否和肿瘤细胞代谢特征的形成密切相关。肾透明细胞癌(ccRCC)是肾癌中数量最多的一类亚型,在男性中发病率远高于女性。之前研究发现ccRCC细胞富含糖原和6-磷酸葡萄糖(G6P),同时伴随高频率的组蛋白甲基化修饰酶基因失活突变,但两者的关联及糖原代谢异常的功能还不清楚。基于这些特征,ccRCC可能是研究表观遗传改变和代谢重编程关联的适合模型。

武汉大学基础医学院李枫教授课题组一直致力于肿瘤协同致死(Synthetic Lethality)的研究,近日,该课题组在《Theranostics》杂志(IF: 11.556)上发表题为“Deficiency of the X-inactivation escaping gene KDM5C in clear cell renal cell carcinoma promotes tumorigenicity by reprogramming glycogen metabolism and inhibiting ferroptosis”的研究论文,发现肾透明细胞癌(ccRCC)中的组蛋白甲基化修饰酶KDM5C突变可通过调节糖原代谢并拮抗铁死亡, 从而为特定抑癌基因突变的肿瘤治疗提供了新的协同致死途径。

肾癌的代谢研究多着眼于糖酵解和脂代谢,糖原仅作为一种过渡能量存储形式,关联葡萄糖与脂肪代谢。该研究提出肿瘤细胞中组蛋白甲基化修饰酶失活突变是推动ccRCC糖原代谢重编程的重要驱动力量,并在全基因组或局部染色质的组蛋白甲基化水平上结合转录组学和代谢组学解析这些基因调控糖代谢的分子机制。此外,该研究也提示了在ccRCC中靶向糖原代谢的治疗价值。这项工作还从一个新的角度解释为什么部分癌症中男性发病会占主导地位。少量X染色体失活的基因发生逃逸使得女性X染色体上的肿瘤抑制基因的两个拷贝均表达,而男性只有一个拷贝。所以,女性的细胞中需要两个副本都突变才能致癌。作为典型的X染色体失活逃避基因,仅需一个突变就会使男性KDM5C的唯一等位基因失活,从而引发代谢改变并抑制铁死亡。因此,相较于女性,男性将更有可能发展为ccRCC

李枫教授课题组近年在肿瘤协同致死研究方向先后发表论文十余篇,包括在DNA损伤修复机制(Cell2013 Cancer Research2019)和肿瘤细胞转录成瘾机制(Cancer Research2018)等方面取得一系列研究进展。

武汉大学基础医学院熊洁老师和李枫教授为通讯作者,课题组博士生郑茜和李鹏飞是论文的并列第一作者,武汉大学基础医学院为第一作者单位。该研究受到国家自然科学基金重大研究计划和面上项目的资助。

原文链接:https://www.thno.org/v11p8674.htm

(撰稿:熊洁 审稿:梁凯威)