非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括从单纯脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎(NASH)等不同严重程度的肝脏病变，而NASH可发展为肝硬化并最终发展为肝细胞癌，是当前全球肝移植和肝脏相关死亡率的主要因素之一。然而，目前还没有药物被批准用于非酒精性脂肪肝的临床治疗。肝脏中脂肪酸从头合成(DNL)速率的增加是非酒精性脂肪性肝病的一个显著特征。先前的研究表明，抑制脂肪酸从头合成中的限速酶乙酰辅酶a羧化酶(ACC)，可以有效抑制肝脏脂肪变性和纤维化。然而， 临床相关研究发现，ACC的化学小分子抑制剂处理会反馈激活SREBP1从而导致高脂血症，这一副作用极大限制了ACC抑制剂的临床应用。因此，迫切需要制定一种新的ACC靶向策略。

近日，武汉大学泰康医学院（基础医学院）李枫教授课题组在Cell Reports 期刊在线发表题为A bacteria-derived tetramerized protein ameliorates nonalcoholic steatohepatitis (NASH) in mice via binding and relocating acetyl-coA carboxylase 的研究论文.该研究发现细菌来源的链霉亲和素(SA)在细胞质中形成生物大分子凝聚体，并有效诱导细胞质中ACC1的空间重新定位，同时抑制脂质积累。值得注意的是，AAV介导的SA靶向递送部分阻断小鼠肝脏DNL，有效改善了NASH而不引起高血脂症。该研究表明链酶亲和素不仅仅是一种分子生物学和纳米生物学工具，还可能是一种治疗人类疾病的药物。

在分子机制上，SA以不依赖生物素的方式结合ACC1的多个结构域。在哺乳动物细胞中，我们观察到SA可以作为“scaffold”，并招募ACC1作为“client”。该复合物在细胞质中形成了一个非常稳定的凝胶状无膜细胞器，这种低流动性极大地限制了ACC1在细胞质的分散并促使ACC1处于一种“绝缘”状态中。这种效应使得SA足以缓解NASH进展和抑制肝脂肪变性。此外，由于SA通过相对适度的ACC1抑制来减轻肝细胞中的DNL，这种治疗手段不会引起高脂血症。有趣的是，一部分FASN可以通过于乙酰辅酶a的结合被隔离在SA形成的无膜细胞器中，也可能有助于NASH症状的改善。总之，我们的研究不仅解析了链酶亲和素引起脂质代谢重编程的机制，更表明通过人工合成无膜细胞器而“隔离”脂肪从头合成相关蛋白可能是针对NASH的新型治疗策略

链酶亲和素在哺乳细胞内的表达重编程脂质代谢并改善NASH

武汉大学泰康医学院（基础医学院）的李枫教授和广州国家实验室的门冬研究员为论文的共同通讯作者，武汉大学泰康医学院（基础医学院）博士研究生林燕为本研究论文第一作者。该研究受到国家自然科学基金和湖北省创新群体项目的支持。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01465-1