新闻网讯（通讯员刘镕）12月14日，Cell子刊Cell Reports（《细胞•报告》）以Article形式在线发表了武汉大学基础医学院罗孟成教授课题组青年教师刘镕的最新研究成果。该研究发现，RNA解旋酶YTHDC2可通过维持减数分裂相关基因的转录和防止微管系统变化导致的粗线期精母细胞的端粒异常聚集来确保减数第一次分裂前期粗线期的正常推进。

论文题目是“YTHDC2 is essential for pachytene progression andprevents aberrant microtubule-driven telomereclustering in male meiosis”（《YTHDC2通过防止微管驱动的粗线期精母细胞端粒异常聚集来确保粗线期的正常推进》）。刘镕为第一作者，武汉大学基础医学院为第一完成单位，美国宾夕法尼亚大学P. Jeremy Wang教授为通讯作者。

减数分裂是有性生殖生物的生殖细胞产生配子的必经过程。在减数分裂过程中，生殖细胞经历一次DNA复制和两次细胞分裂（减数第一次分裂和减数第二次分裂），最终产生单倍体配子。减数第一次分裂前期是减数分裂过程中最复杂、耗时最长的一个阶段，可划分为细线期、偶线期、粗线期和双线期，包含程序性双链DNA断裂与修复、同源染色体联会与重组、交叉形成与同源染色体分离等关键事件。其中，粗线期又是耗时相对最长的阶段，但对其中的调控机制的理解仍很匮乏。

有学者通过CRISPR/Cas9等技术构建了小鼠Ythdc2全敲模型，证实Ythdc2是减数分裂必需的，Ythdc2敲除使生殖细胞进入减数分裂后阻滞在减I前期的较早阶段（类似偶线期），无法进入粗线期，过早发生类似中期的染色质凝集浓缩而凋亡。但是，很有趣并提示具有重要意义的是，YTHDC2在粗线期精母细胞中高表达，而全敲鼠模型没有回答也无法回答YTHDC2在粗线期精母细胞中可能具有的重要功能。

为了探究YTHDC2在粗线期精母细胞及其之后阶段可能具有的重要功能，本研究独辟蹊径地构建了一个成年鼠Tamoxifen可诱导型Ythdc2敲除模型（Ythdc2^fl-Ddx4-Cre^ERT2），该模型可在成年雄鼠睾丸中存在各个发育阶段精母细胞的情况下在生殖细胞中敲除Ythdc2。从该诱导敲除模型中，作者不但观察到与Ythdc2全敲鼠一致的早期阶段精母细胞阻滞的表型——在第IX和X期生精小管中细线期精母细胞出现过早的染色质凝集浓缩，还发现一个新的表型——即在第VIII、IX和X期生精小管中晚期粗线期精母细胞出现异常的端粒聚集而阻滞和凋亡，证实了YTHDC2在粗线期精母细胞中具有重要功能，它对粗线期的进展是必需的。接着，该研究利用STA-PUT方法分离纯化了Ythdc2^fl-（正常对照）和Ythdc2^fl-Ddx4-Cre^ERT2（诱导敲除）小鼠的粗线期精母细胞并进行了转录组分析。进一步证实了YTHDC2在减数分裂过程中主要靶向有丝分裂相关基因并介导它们的降解，从而维持减数分裂相关基因的表达和减数分裂过程的推进。还揭示了YTHDC2介导的靶基因降解并不依赖于其作为m6A reader的m6A识别功能，并发现敲除鼠粗线期精母细胞的微管系统发生了异常改变。最后，通过分离精母细胞进行体外培养与药物处理实验揭示，YTHDC2可通过防止微管系统异常表现导致的粗线期精母细胞中端粒异常聚集来确保减数第一次分裂前期粗线期的正常推进。

据悉，刘镕所在课题组PI罗孟成教授于2016年完成在美国宾夕法尼亚大学P. Jeremy Wang教授实验室的博士后工作加入武汉大学基础医学院并组建了生殖发育研究实验室，聚焦于哺乳动物性别决定与减数分裂等研究，致力于揭示人类生殖发育缺陷的遗传机制，以期为人类不孕不育的诊治提供新理论和新方法。刘镕于2018年加入罗孟成教授课题组，从事哺乳动物的减数分裂相关研究工作，2019年获得国家留学基金委国家公派访问学者项目全额资助，并于当年9月底赴美国宾夕法尼亚大学P. Jeremy Wang教授实验室开展YTHDC2在小鼠减数分裂中的功能等相关研究工作，2021年6月底完成访学和研究工作回国，为期1年9个月，期间在P. Jeremy Wang教授指导下取得了上述研究成果。

该研究得到了美国NIH项目（R01HD069592，P50HD068157，R35GM118052（P. Jeremy Wang.）），中国国家留学基金委（201906275011（刘镕））和中国科技部国家重点研发计划“生殖健康及重大出生缺陷防控研究”重点专项（2018YFC1003400（罗孟成））等的资助。

YTHDC2在减数第一次分裂前期的调节功能示意图

论文链接：https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01604-1#%20